Avancée dans la génétique des troubles du neurodéveloppement - iBraiN

L’équipe IDeALS du laboratoire iBraiN de l’université de Tours et de l’Inserm (UMR1253), pilotée par le Dr Frédéric Laumonnier, en interaction avec le service de génétique du CHRU de Tours, vient de publier une étude majeure dans la revue Molecular Psychiatry (Springer Nature), portant sur l’implication d’un gène dans les troubles du neurodéveloppement. Concrètement, cette recherche permet de mieux comprendre certaines causes biologiques de troubles comme la déficience intellectuelle ou certaines malformations du cerveau. 

Cette avancée scientifique s’appuie sur l’identification de variants dans le gène DPYSL5, identifiés chez des individus atteints de déficience intellectuelle ou chez des fœtus présentant des malformations cérébrales. Ces variants ont ensuite été étudiés dans des cellules neuronales afin d’évaluer leur impact sur le développement et la maturation des neurones. 

Aujourd’hui, avec le développement des nouvelles technologies de séquençage du génome humain, il est possible de lire l’ensemble de la séquence de l’ADN (3,2 milliards de nucléotides, qui sont les bases élémentaires de cette molécule) comme un livre, ce qui permet de détecter presque toutes les variations de l’ADN d’un génome et d’identifier plus facilement les anomalies génétiques.  

La compréhension des troubles du neurodéveloppement (TND) représente un enjeu majeur en santé. Le nombre de gènes impliqués dans ces troubles a fortement augmenté ces dix dernières années : on en connaît aujourd’hui au moins 2 000. Cependant, de nombreux variants génétiques restent de signification inconnue ou incertaine (VSI), ce qui complique le diagnostic. 

Les tests fonctionnels : un enjeu clé pour le diagnostic 

Les tests fonctionnels pour évaluer l’impact de variants génétiques candidats dans les maladies rares représentent une méthodologie nécessaire pour contribuer à résoudre les impasses diagnostiques.    

Ce travail de recherche, à la croisée de la génétique, de la médecine et de la neurobiologie, ouvre de nouvelles perspectives pour mieux diagnostiquer et comprendre les troubles liés au gène DPYSL5. L’objectif est d’aider les médecins à poser des diagnostics plus précis et plus rapides pour les patients. 

Dans le cadre d’une collaboration internationale, les chercheurs ont étudié des patients présentant des troubles du neurodéveloppement, parfois associés à une malformation cérébrale (comme l’absence du corps calleux, une structure reliant les deux hémisphères du cerveau), et porteurs d’un variant du gène DPYSL5 dont l’effet était inconnu. Au cours du développement cérébral, ce gène régule finement la dynamique de formation des dendrites, qui sont des prolongements du neurone sur lesquels les synapses vont se former pour permettre ensuite aux neurones de communiquer entre eux. 

Des expériences au cœur des cellules 

Pour comprendre l’impact de ces variants, les chercheurs ont utilisé des cultures de neurones, c’est à dire qu’ils ont recréé au laboratoire des réseaux de neurones fonctionnels (ils forment notamment des synapses qui sont les sites de communication entre les neurones), pour observer leur développement en conditions contrôlées. 

Ces travaux ont permis de : 

• Montrer que certains variants perturbent le développement précoce des neurones, notamment la formation des dendrites. Si ces structures se forment mal, cela peut affecter le fonctionnement du cerveau. 
• Développer un test fonctionnel permettant d’évaluer si un variant est pathogène. Ce type de test aide à distinguer les anomalies génétiques sans conséquence (variant bénin) de celles réellement impliquées dans une pathologie (variant délétère). 

Cette étude apporte ainsi des preuves concrètes du rôle de ces variants dans les troubles observés chez les patients et met en lumière l’importance du gène DPYSL5 dans le développement du cerveau. 
 

Plus d’informations sur l’étude : ICI.    

Une collaboration scientifique soutenue par de nombreux partenaires 

Cette avancée rendue possible grâce au soutien financier du Conseil régional Centre-Val de Loire (bourse de thèse), de l’université de Tours, de l’Inserm (programme transversal GOLD), de la FHU GenOMeds, du CHRU de Tours, et de l’Association pour le développement de la Neurogénétique.